In occasione della giornata Mondiale dell'Epatite si vuole far luce sulle relazioni, spesso ignorate, tra epatite C e fumo di tabacco.
Il fumo di sigaretta è comune nelle persone con l'epatite C (1), ma spesso tale dato viene trascurato, così come si sottovalutano gli studi che evidenziano le conseguenze del fumo di tabacco sui pazienti affetti da epatite C. In effetti, l’epidemia del fumo di sigaretta è incorporata nell’epidemia di epatite C e stando a ricerche sociodemografiche, durate oltre 15 anni negli USA, si rileva che individui affetti da epatite C fumano quasi il triplo rispetto alla popolazione generale (1).
È noto che le droghe illegali, così come l’alcol, partecipano alla progressione dell’epatite C cronica, ma è meno noto che a tale progressione partecipi anche il fumo di tabacco (2) il quale può essere responsabile di aggravamenti di lesioni del fegato in pazienti affetti da epatite C cronica (3). Pertanto, detti pazienti, specie se con storia di tossicodipendenza o di alcolismo, dovrebbero essere particolarmente sensibilizzati ad intraprendere un percorso di cessazione del fumo (3).
Intanto, sebbene l’Organizzazione Mondiale della Sanità riconosca che il fumo di tabacco possa complicare l'infezione cronica da HCV (4), le attuali linee guida internazionali sul trattamento dell'epatite C non riportano alcuna raccomandazione riguardo al tabacco (5).
Certamente i nuovi farmaci antivirali ad azione diretta (Direct-Acting Antiviral, DAA) rappresentano una svolta storica nel trattamento dei pazienti affetti da epatite C, tuttavia una revisione Cochrane 2017 evidenzia che l'aumento di trattamenti con i nuovi farmaci DAAs non migliora la sopravvivenza tanto quanto ci si aspetterebbe (6). Ciò è attribuito all'elevata prevalenza del fumo nelle persone HCV+ per cui le riduzioni della morbilità e della mortalità correlate all'HCV prodotte dai DAA sono parzialmente compensate dalla morbilità e dalla mortalità legate al tabacco (7). In effetti, l'HCV, come l'HIV, aumenta la suscettibilità dell'individuo a sviluppare malattie legate al tabacco (7).
Dunque, i trattamenti comportamentali e farmacologici per la dipendenza da tabacco dovrebbero essere orientati a ridurre la prevalenza del fumo nelle persone HCV+, altrimenti i potenziali miglioramenti resi possibili dai progressi del trattamento DAA risulteranno compromessi (7).
Peraltro, diversi studi hanno osservato un effetto sinergico tra fumo e infezione da HCV sul rischio di sviluppo di carcinoma epatocellulare (Hepato Cellular carcinoma - HCC) (8, 9). È noto che entrambe le condizioni, fumo e infezione da HCV, sono singolarmente associate ad un aumentato rischio di carcinoma epatocellulare (10).
Uno studio sull'incidenza del carcinoma epatocellulare, rileva che la proporzione attribuibile all'epatite C è complessivamente del 21%, mentre quella attribuibile al fumo è del 13% (11). In altre parole il numero di casi dell'intera popolazione che non ammalerebbe se venisse completamente rimossa l'epatite C ed il fumo sarebbero rispettivamente del 21% e del 13% (rischio attribuibile nella popolazione).
Osserviamo meglio le relazioni sinergiche tra fumo e HCV sul carcinoma epatocellulare. Il fegato è un organo che interviene nel metabolismo e nella trasformazione di oltre 40 princìpi attivi correlati al tabacco, molti dei quali sono cancerogeni (idrocarburi policiclici aromatici, nitrosamine e ammine aromatiche) (12). Questi cancerogeni possono legarsi covalentemente al DNA formando i cosiddetti addotti del DNA, responsabili di anomalie genetiche che a loro volta non solo possono portare a trasformazione maligna, ma anche ad una maggiore malignità di un carcinoma epatocellulare correlato al virus C (12, 13). I pochi studi incentrati sulla correlazione tra stato di fumatore e gli esiti chirurgici di epatectomia o trapianto di fegato per HCC, hanno evidenziato che i tumori sviluppati nei fumatori avevano un potenziale maligno più aggressivo rispetto a quelli di non fumatori e di ex-fumatori (13).
Nonostante la schiacciante evidenza che il fumo di tabacco acceleri la progressione della malattia epatica indotta dall'HCV verso l'epatite cronica o il carcinoma epatocellulare (14), continua ad essere dedicata poca attenzione al rapporto tra fumo e risultati chirurgici di carcinoma epatocellulare (13) e si continua ad attuare un counseling spesso insufficiente sulla cessazione del fumo da parte di internisti e gastroenterologi (14). Tali specialisti spesso prescrivono al paziente di non bere alcolici, ma non danno importanza al fumo. Infatti, studi relativi all’impatto dell’epatite C sugli stili di vita dei pazienti evidenziano che molti di questi modificano correttamente il consumo di alcol, mentre solo una minoranza di loro intervengono sulle abitudini di fumo (15)
Studi recenti documentano manifestazioni extraepatiche in oltre il 70% dei pazienti con infezione da HCV. Infatti, più che parlare di epatopatia HCV correlata spesso si preferisce la denominazione di malattia da HCV, nel senso che l'infezione da HCV dev'essere interpretata come malattia sistemica che richiede un approccio multidisciplinare. Su diverse di queste manifestazioni extraepatiche incide il fumo di tabacco determinando un peggioramento marcato delle condizioni generali di salute.
Complicanze extraepatiche polmonari su cui incide il fumo di tabacco
L'HCV è implicato nello sviluppo di varie disfunzioni polmonari (16) specie nei fumatori e dette disfunzioni non sempre si risolvono attraverso il trattamento efficace dell’HCV. L’HCV produce, infatti, molti mediatori dell'infiammazione tra cui TNF-α, TGF-β, interleuchine IL-6 e IL-8 che alterano la comunicazione cellulare e determinano squilibri genetici (16). Nei pazienti HCV+ si possono rilevare le seguenti manifestazioni polmonari:
a) accelerato declino della funzione polmonare, tipiche sono le compromissioni non specifiche delle funzioni del polmone (Non-specific Impairment of Lung Functions – NILF) la cui frequenza aumenta significativamente con gli stadi Fibroscan da F1 a F4 (16); l’HCV è rilevabile nel polmone dove innesca una risposta infiammatoria cronica per cui rappresenta un mediatore virale per lo sviluppo di malattie polmonari ostruttive (17); nell’ambito delle patologie ostruttive si registra un’alta prevalenza di HCV nei pazienti con BPCO (18),
b) aumentata incidenza di fibrosi polmonare idiopatica (IPF) (19, 20); l'IL-8 svolge anche ruolo importante nella patogenesi dell'infiammazione polmonare causando danni funzionali e fibrosi (16)
c) aumentata incidenza di malattie polmonari interstiziali (Interstitial Lung Disease, ILD) (21) spesso asintomatiche. Le ILD potrebbero avere un importante impatto sulla salute soprattutto in considerazione del fatto che esse hanno un alto potenziale di sviluppo di cancro polmonare, maggiore della BPCO (22); ovviamente il rischio di Ca polmonare cresce ulteriormente quando ILD e BPCO sono concomitanti (22)
Complicanze extraepatiche metaboliche su cui incide il fumo di tabacco
I disturbi metabolici sono comuni nei pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C (23). L'HCV interagisce con il metabolismo lipidico dell’ospite attraverso diversi meccanismi che portano a steatosi epatica (23), insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2 (24). Le suddette alterazioni metaboliche si riscontrano anche nei fumatori di sigarette indipendentemente dal virus C dell’epatite. Infatti, studi di metanalisi hanno dimostrato che il fumo di tabacco è associato in modo significativo alla steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) e lo è addirittura anche il fumo passivo (25) e la nicotina delle sigarette elettroniche (26). Oltre a ciò, diversi studi hanno evidenziato che i fumatori hanno un alto rischio di sviluppare insulino-resistenza (27). Inoltre, fumare aumenta significativamente il rischio di ammalarsi di diabete di tipo 2 (28) e ciò è avvalorato da vari reports tra cui una metanalisi di venticinque studi precedentemente condotti sull’argomento per un totale di circa 1,2 milioni di individui (29).
Peraltro, HCV e fumo di tabacco oltre ad essere associati a steatosi epatica, insulino-resistenza e diabete mellito di tipo 2, rappresentano dei fattori di rischio di un’altra manifestazione clinica metabolica che è la porfiria cutanea tarda (30, 31).
Quindi le persone affette da epatite C sono a rischio di assistenza incoerente perché da un lato hanno frequenti interazioni con personale sanitario che però non sfrutta l'occasione d'oro di promuovere la cessazione tabagica, doverosa nei pazienti HCV+ (1).
A tale proposito l’ultimo studio del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES, Indagine Nazionale sulla Salute e la Nutrizione) riporta, al termine del proprio report, quanto segue: “È una follia per la salute pubblica spendere decine di miliardi di dollari all'anno per i farmaci antivirali contro l'epatite C e ignorare la dipendenza letale che colpisce oltre il 60% di loro. Mentre entriamo in una nuova era del trattamento dell'epatite C, è un imperativo per la salute pubblica ricercare, sviluppare e attuare trattamenti nei confronti del tabacco per la comunità dell'epatite C+” (1).
Attività di prevenzione
In considerazione dell'aumentata aggressività dell'HCV nei fumatori, i quali sono esposti con maggiore frequenza a patologie oncologiche (epatocarcinoma, linfoma non-Hodgkin), polmonari (NILF, IPF, ILD) e metaboliche (steatosi epatica, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, porfiria cutanea tarda), presso il Centro Antifumo Quit sarà possibile individuare precocemente il virus dell'epatite C mediante apposito test rapido salivare. I fumatori risultati positivi verranno rapidamente presi in carico ed avviati alla cura presso le strutture ospedaliere autorizzate a somministrare i farmaci innovativi per l'epatite C attraverso un percorso agevolato.
Attività di prevenzione
In considerazione dell'aumentata aggressività dell'HCV nei fumatori, i quali sono esposti con maggiore frequenza a patologie oncologiche (epatocarcinoma, linfoma non-Hodgkin), polmonari (NILF, IPF, ILD) e metaboliche (steatosi epatica, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, porfiria cutanea tarda), presso il Centro Antifumo Quit sarà possibile individuare precocemente il virus dell'epatite C mediante apposito test rapido salivare. I fumatori risultati positivi verranno rapidamente presi in carico ed avviati alla cura presso le strutture ospedaliere autorizzate a somministrare i farmaci innovativi per l'epatite C attraverso un percorso agevolato.
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2. Pessione F, Ramond MJ, Njapoum C, Duchatelle V, Degott C, Erlinger S, Rueff B, Valla DC, Degos F: Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2001 Jul;34(1):121-5.
3. Hézode C, Lonjon I, Roudot-Thoraval F, Mavier JP, Pawlotsky JM, Zafrani ES, Dhumeaux D: Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis C. Department of Hepatology-Gastroenterology, Hôpital Henri Mondor, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université Paris XII, Créteil, France. christophe.hezode@hmn.ap-hop-paris.fr. Gut. 2003 Jan;52(1):126-9.
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Guglielmo Lauro
